从修美乐反垄断案件看美国专利丛林（patent thicket）策略

原标题：从修美乐（Humira）反垄断案件看专利丛林（patent thicket）策略
一些生物类似药制造商和采购商指控艾伯维公司利用专利丛林来保护抗体药修美乐，从而违反了反垄断法。在欧洲，修美乐的生物类似药早在2018年就已经上市。但是在美国，虽然有几个生物类似药已经获得FDA的批准，但是仍然要等到2023年才能上市。这些生物类似药在美国延迟上市的重要原因之一，就是修美乐在美国的专利丛林，阻碍了竞争对手进入市场。
2月25日，美国第七巡回法庭听取了 UFCW Local 1500 Welfare Fund v. AbbVie案件的口头辩论。在这个案子里，一些生物类似药(biosimilar)制造商和采购商指控艾伯维公司(AbbVie)利用专利丛林(patent thicket)来保护抗体药修美乐(Humira)，从而违反了反垄断法。
一个公司对于一个高价值产品，往往会申请不止一件专利，从多个角度来进行保护。这种专利“保护网”如果非常密集，就叫做“专利丛林(patent thicket)”。这个反垄断案子里的专利丛林涉及到的专利就有至少130件之多。
修美乐(Humira)(即阿达木单抗(adalimumab))是肿瘤坏死因子(TNF)的人源化单克隆抗体，用于治疗包括类风湿性关节炎在内的一些自身免疫疾病。修美乐是全球价值最高的生物药之一。2023年在美国的销售额高达149亿美元。
在欧洲，修美乐的生物类似药早在2018年就已经上市。但是在美国，虽然有几个生物类似药已经获得FDA的批准，但是仍然要等到2023年才能上市。这些生物类似药在美国延迟上市的重要原因之一，就是修美乐在美国的专利丛林，阻碍了竞争对手进入市场。这无疑对于保持这个药的价值起到了重要的作用。
专利丛林策略是否符合病人和社会的利益，是否形成不正当的垄断，是有争议的。但是目前来看，还没有法律禁止这个策略。即使当下的这个反垄断案件，最后的判决很可能对艾伯维有利。利用一系列专利保护一个药物，是当今制药企业普遍使用的策略。这里不讨论这个策略是否违反反垄断法，仅仅总结一下修美乐的专利丛林的组成。这对于药物相关专利策略的制定，会有一定的借鉴价值。
从保护的广度来说，修美乐相关专利不仅仅保护了抗体成分本身，比如序列，CDR等核心技术，而且还覆盖了从多个和核心技术相关的角度，比如抗体变体，表达质粒，药物制剂配方，给药器械，治疗方法，制备方法，以及检测疗效的方法等等。
一个药物的研发过程是很漫长的。有效的专利的布局不仅需要保护早期发现的核心的药物活性物质，而且对于在研发进程的不同阶段获得的各种新的信息和相关发明，也会考虑进行保护。比如对于抗体药物来说，在研发初期，抗体的基本组成，序列等信息是最先得到的。保护这些方面的专利一般也是最早申请的，权利要求是覆盖范围最广的。可是，由于药物产品的研发周期长，这类早期专利在药品上市之后，往往所剩的有效期不是很长。如果仅仅依靠这些早期专利，药物上市后会很快面临专利悬崖。随着研发进程的推进，更多的技术方面的信息会逐渐明朗起来。比如药物制剂配方，适用症等。之后，随着临床试验的推进和大规模生产的启动，像治疗方法，给药器械，疗效检测，病人选择等等方面都会得到新的信息。保护这些后续方面的专利可能只能覆盖研发过程的某一个进展，就一件专利看保护范围不是很广。但这些专利过期日期比最初的专利要晚，合在一起，形成一个“丛林”，保护作用也不容小觑。
由此可见，“丛林”里面的专利布局，在技术覆盖的广度和研发进程时间的深度上都要有所考虑。下面是对修美乐相关专利在不同时间的保护客体的一个总结。这里的专利选择的艾伯维公司拥有的，权利要求中出现adalimumab的美国专利。

优先日期	权利要求保护的客体
1996/2/9	抗体组成 基于抗体组成的治疗方法（不限适应症） 基于抗体组成的药剂组成（不限配方）
2001/6/8	治疗方法（特定适应症，剂型，给药频率，病人群体 ）
2002/7/19	治疗方法（新的适应症，药物疗效）
2002/8/16	制剂组成（特定辅料，抗体浓度，pH，缓冲液配方，等渗性质，剂型）
2004/4/9	治疗方法（新的适应症，相关剂量，疗效）
2005/5/16	治疗方法（新的适应症，相关剂量，疗效）
2005/11/1	疗效测定方法和相关生物标记
2006/4/5	抗体制备方法（减少宿主细胞蛋白杂质的方法）
2006/4/10	治疗方法（特定适应症，病人群体选择（年龄，对其他药物的反应），相关剂量，疗效）
2006/6/30	给药器械及使用方法
2006/9/13	分批补料培养方法
2006/10/27	抗体晶体，批量结晶方法
2007/3/30	改进的表达质粒
2007/5/31	预测药物对病人的疗效的方法及相关生物标记物
2007/6/11	治疗方法（有特定体重的病人）
2007/8/28	中和抗体
2007/11/30	药物制剂（特定传导率，渗透压）
2008/1/15	药物制剂（辅料/药物质量比率）
2008/6/10	结合其他药物的联合疗法
2008/10/20	抗体纯化方法
2009/4/16	低免疫反应的抗体变体
2009/12/15	给药器械
2010/6/3	治疗方法（新适应症）
2010/11/11	药物制剂（减轻病人痛觉的配方）
2011/1/24	给药器械
2011/4/27	有多糖修饰的抗体
2012/4/20	特定抗体变体的纯化方法
2012/9/2	控制抗体多糖修饰的方法
2012/9/19	抗体变体（低免疫原性）
2013/3/14	抗体变体（缬氨酸变体种类）
2013/3/14	制备高纯度抗体的方法
2013/10/18	高纯度抗体制剂
2013/11/15	降低抗药抗体产生的抗体变体
2016/6/2	抗体偶联药物
2017/12/1	抗体偶联药物
2017/10/18	制备高纯度抗体的方法

从时间上看，从1996的基本抗体组成的保护开始，在以后的20多年的时间里，围绕这个抗体，先后对多种制剂，治疗方法，制备方法，以及其他相关方面都进行了密集的专利保护。虽然这些专利覆盖范围大小不一，但是它们合在一起形成的丛林，使得原研药厂家对于这个新药有了长时间的有效的垄断。不管这个案件最终对于这个垄断本身合法与否怎样判决，这个专利丛林里面的布局，是可以给制药企业的专利策略给予一些启发的。


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